Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Akçalı K. (Yürütücü), Bitirim C. , Olğar Y. , Billur D. , Aksoy Z.
Nadir bir hastalık olan Spinal Musküler Atrofi (SMA) 1/10.000 insidansı ile görülen otozomal resesif bir hastalıktır. SMA öncelikle omurilikteki alfa motor nöronlarının dejenerasyonu ile karakterize edilen, ilerleyici kas zayıflığı ve atrofiye yol açan genetik bir nöromüsküler bir bozukluktur. Bulguları doğumdan başlayarak ergenliğe veya genç erişkinliğe kadar uzanan bir hastalık olan SMA, SMN1 (Survival Motor Neuron 1) geninin kaybı veya silinmesinden kaynaklanmaktadır. Fonksiyonel SMN proteininin kaybı, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonuna neden olarak bireylerde ciddi kas zayıflığına, solunum yetmezliğine ve ölüme yol açmaktadır. Son çalışmalar, mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun ve SMA patofizyolojisindeki rolünü vurgulamaktadır. Mitokondri işlev bozukluğunun SMA'da gözlemlenen nörodejeneratif süreçleri şiddetlendirebileceği düşünülmektedir. Bunların daha ayrıntılı bir şekilde direkt olarak test edilebilmesi ve karşılaştırılabilmesi için hastaların ve kontrol grubunun nöron ve çizgili kas hücrelerine ihtiyaç bulunmaktadır. Uyarılabilir Pluripotent Kök Hücre (uPKH) teknolojisi ile günümüzde bunu gerçekleştirebilmek mümkündür. uPKH, özellikle SMA gibi nörodejeneratif bozukluklar bağlamında, rejeneratif tıp ve hastalık modelleme alanında devrim yaratmıştır. uPKH, 4 transgenin ifade ettirilmesi ile somatik hücreyi embriyonik safhaya geri döndürüp hücrelere pluripotensi özelliği sağlamaktadır. Bu hücreler daha sonra nöronlar da dahil olmak üzere vücutta ki her hücreye farklılaştırılabilmektedir. Ankara Üniversitesi’nin Araştırma Programı Yöneticisi Kuruluş (APYÖK) olduğu (https://kokhucre1004.com/), TÜBİTAK 1004- Mükemmeliyat Merkezi Destek Programı tarafından desteklenen Rejeneratif ve Restoratif Tıp Araştırmaları ve Uygulamaları platformunda yer alan projelerden birisi olan “SMA-Spinal Müsküler Atrofi’ye Yönelik uPK Hücre Üretilmesi, Hastalık Modellemesinde Kullanılması, Elde Edilecek Hastalık Modellerinde İlaçların Denenmesi İçin Test Kiti Geliştirilmesi” isimli projesinde SMA hastaları ve kontrol gruplarından uPKH’ler elde edilmiştir. Önerdiğimiz proje kapsamında ise SMA hastalarından ve kontrol grubundan elde edilen uPKH’lerinden farklılaştırılan nöron ve çizgili kas hücrelerinde mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun hastalığın patolojisine etkisinin test edilmesi planlanmaktadır. SMA hastaları ve kontrol gruplarından elde edilen uPK hücreleri motor nöron ve çizgili kas hücresine farklılaştırılacak ve karşılaştırmalı olarak bu hücrelerde mitokondri yapıları ve fonksiyonları incelenecektir. Bu hücrelerin mitokondrilerinde fisyon-füzyon arasındaki denge ve yağ asidi oksidasyonları da projemizde değerlendirilecektir. SMA ve kontrol grubundan farklılaştırılan motor nöron ve çizgili kas hücreleri arasındaki farklılıklar hem moleküler hem de elektrofizyolojik olarak incelenecektir. Ayrıca mitokondri hedefleyen bir peptid olan Elamipretid’in SMA’lı nöron ve çizgili kas hücrelerinin mitokondrilerinde yapısal, fonksiyonel ve fisyon-füzyon üzerine etkileri incelenerek SMA’lı hastalar için potansiyel tedavi ajanı olarak değerlendirilecektir. Proje sonuçlarının, SMA hastalığı için mitokondrilerin hedeflenmesi gibi potansiyel terapötik müdahaleler için yeni yollar sunması beklenmektedir.