Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Uyar R. (Yürütücü), Yılmazer aktuna A. , İncesoy özdemir S. , Heper A. , Yekedüz E. , Cansız ersöz C.
Glioblastoma (GB), erişkinlerde görülen en agresif primer beyin tümörü olup yüksek invazyon kapasitesi, hızlı nüks eğilimi ve belirgin tedavi direnci ile karakterizedir. WHO CNS5 sınıflaması, özellikle IDH-yabanıltip, grade 4 glioblastoma grubunun moleküler heterojenliğini net biçimde ortaya koymuş; ancak bu heterojenliğin yalnızca genetik düzeyde değil, hücresel durum temelli ve uzamsal olarak organize bir yapı sergilediği son yıllardaki tek hücre ve uzamsal omik çalışmalarla anlaşılmıştır. Güncel literatür, glioblastomanın NPC-benzeri, OPC-benzeri, AC-benzeri ve MES-benzeri hücresel durumların dinamik bir kombinasyonu olarak organize olduğunu göstermektedir. Bu hücresel durumların doku içindeki göreli dağılımı ve spatial (mekânsal, uzamsal) konumu; tümör mikroçevresinin (TME) immün kompozisyonunu, vasküler organizasyonu, hipoksik nişleri ve tedaviye direnç mekanizmalarını doğrudan etkilemektedir. Buna karşın, U87 ksenograft ve GL261 singenik gibi yaygın kullanılan in vivo modellerin, insan IDH-yabanıltip glioblastomaların hücresel durum spektrumunu ve uzamsal mikroçevre organizasyonunu ne ölçüde temsil ettiği sistematik ve nicel olarak değerlendirilmemiştir. Mevcut çalışmalar bulk veya kısmi tek hücreli RNA-seq düzeyinde karşılaştırmalar sunmakta; ancak hücresel durumların uzamsal bağlamı büyük ölçüde göz ardı edilmektedir. Bu durum, preklinik deneylerde elde edilen terapötik sonuçların insan tümör biyolojisine ne ölçüde genellenebileceği sorusunu yanıtsız bırakmaktadır. Temel problem, preklinik glioblastoma modellerinin translasyonel geçerliliğinin uzamsal ve hücresel düzeyde objektif olarak test edilmemiş ve karşılaştırılmamış olmasıdır.
Proje hipotezi: U87 ve GL261 in vivo modellerinin, insan IDH-yabanıltip 4. Aşama glioblastomalarda gözlenen hücresel durum temelli heterojenliği ve TME’nin uzamsal organizasyonunu bütüncül ve dengeli biçimde temsil etmediği; bu temsiliyetin yüksek çözünürlüklü tek hücre uzamsal transkriptom analizi ile nicel olarak ölçülebileceğidir.
(a) Kariyer geliştirme potansiyeli: Bu proje, yürütücünün daha önce gerçekleştirdiği tek hücre ve uzamsal omik analiz deneyimini, translasyonel model validasyonu ve algoritma geliştirme boyutuna taşıyarak metodolojik bir genişleme sağlamaktadır. Özellikle seçilen insan glioblastoma örneklerinden tek hücreli uzamsal transkriptom ile mimari bir referans veri verecek olması ve geliştirilecek Translational Spatial Fidelity Score (TSFS) algoritması, veri üretiminden metodoloji geliştirmeye geçişi temsil etmekte ve yürütücünün bilimsel profilini deneysel analizden hesaplamalı modelleme düzeyine ilerletmektedir. Bu yönüyle proje, bağımsız araştırma kapasitesini güçlendiren ve özgün metodolojik katkı sunan bir kariyer gelişim basamağıdır.
(b) Özgün değer: Projenin özgün değeri iki temel eksende ortaya çıkmaktadır;
1.IDH-yabanıltip glioblastoma için tek hücre çözünürlüğünde, uzamsal bağlamı korunmuş bir referans atlas oluşturulması,
2.Preklinik modellerin translasyonel yeterliliğini çok boyutlu ve nicel kriterlerle test eden metodolojik bir çerçeve geliştirilmesi.
Geliştirilecek TSFS algoritması; hücresel kompozisyon, uzamsal organizasyon, yolak aktivitesi ve hücreler arası etkileşim ağlarını entegre ederek model–insan benzerliğini 0–1 aralığında nesnel bir skor üzerinden değerlendirecektir. Bu yaklaşım, model validasyonunu kavramsal düzeyden çıkararak ölçülebilir ve karşılaştırılabilir bir zemine taşımaktadır.
3. İnsan glioblastoma için yüksek çözünürlüklü bir mekânsal transkriptom atlasının oluşturulması
(c) Yöntem ve yenilikçi katki: NanoString CosMx Spatial Molecular Imaging platformu kullanılarak insan hasta örneklerinden ve ilgili preklinik modellerden hücre düzeyinde, uzamsal bağlamı korunmuş transkriptom verileri üretilecektir. Hücresel durum dağılımları, uzamsal kümelenme metrikleri, yolak aktivite profilleri ve ligand–reseptör etkileşim ağları çok boyutlu analiz edilecektir. Bu analizler, preklinik modellerin yalnızca gen ekspresyon profillerine değil, doku içindeki organizasyonel gerçekliğe göre değerlendirilmesini sağlayacaktır. Bu, glioblastoma araştırmalarında model seçimine yönelik yeni bir nicel paradigma sunmaktadır.
(d) Proje yönetimi: Proje; klinik örnek seçimi, deneysel veri üretimi ve hesaplamalı analizlerin entegre biçimde yürütüldüğü disiplinler arası bir yapı üzerine kuruludur. Klinik ve patolojik örnek seçimi uzman değerlendirmesi ile gerçekleştirilecek; deneysel süreçler kalite kontrol adımlarıyla izlenecek; hesaplamalı analizler ise parametrik sağlamlık ve validasyon testleri ile desteklenecektir. Bu yapı, bilimsel çıktının güvenilirliğini ve sürdürülebilirliğini garanti altına almaktadır.
(e) Yaygin etki : Elde edilecek sonuçlar; belirli hücresel durumlar veya mikroçevresel bağlamlar için hangi preklinik modelin daha uygun olduğuna dair kanıta dayalı bir karar çerçevesi sunacaktır. Bu yaklaşım, translasyonel nöroonkolojide model–insan uyumsuzluğuna bağlı belirsizlikleri azaltacak, preklinik araştırmaların biyolojik gerçekliğe daha yakın tasarlanmasını sağlayacaktır. Ayrıca geliştirilen metodolojik çerçeve, diğer solid tümör tiplerine uygulanabilecek genellenebilir bir model validasyon stratejisi sunmaktadır.