Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Karahan Z. (Yürütücü), Yılmaz R. , Evren yurtcu E.
Özgün Değer:
Parkinson hastalığı (PH), etiyolojisi tam olarak bilinmeyen, progresif, nörodejeneratif bir hastalıktır. Genel popülasyonda %0,2-0,3 olan prevalansı yaşla birlikte artar. PH’nin klinik tanısını koyduran belirti ve bulgular nörodejeneratif sürecin başlangıcından on yıllar sonra, substansia nigradaki dopaminerjik nöron kaybının %50’yi aştığı dönemde ortaya çıkmaktadır. Bu geç klinik başlangıç ve tanıyı koyduracak özgüllükte bir biyobelirteç bulunmayışı, erken tanı ve tedavi fırsatlarını sınırlandırmaktadır.
PH gelişiminde bugüne kadar tanımlanan en önemli genetik risk faktörü, beta-glukoserebrozidaz 1 (GBA1) enzimini kodlayan gende ortaya çıkan mutasyonlardır. Ülkemizdeki Parkinson hastalarında sıklığı %13,2 bulunan GBA1 mutasyonunu taşıyanlarda hastalık daha erken başlamakta, klinik ve kognitif bozulma daha hızlı ve şiddetli seyretmektedir.
Motor belirtilerden yıllar önce ortaya çıkan koku kaybı, kabızlık, REM uyku davranış bozukluğu ve seboreik dermatit (SD) gibi prodromal bulguların varlığı, PH’nin sistemik bir hastalık olduğunu düşündürmektedir. SD gelişimine de yol açan sebum miktarı ve bileşimindeki değişiklikler, otonom sinir sistemi bozukluğu, dopaminerjik disfonksiyon ve periferal α-sinüklein birikimiyle ilişkilidir. Sebum değişiklikleri, cilt mikrobiyomunu da değiştirerek özellikle Malassezia ve Corynebacterium gibi lipofilik türlerin ve ilişkili metabolitlerin artışına yol açar. Bu metabolik ve mikrobiyolojik değişiklikler, sebumdaki uçucu organik bileşik profilini değiştirerek PH’ye özgü koku oluşumuna katkıda bulunur.
Tüm bu bulgular, sebumun mikrobiyom ve lipidom/metabolom analizlerinin PH’de erken tanı ve izlem için non-invaziv bir biyobelirteç olma potansiyeli taşıdığını düşündürmektedir. Mevcut veriler henüz çok sınırlıdır; ayrıca GBA1 mutasyonu taşıyan bireylerde sebum mikrobiyom-lipidom/metabolom ilişkisini inceleyen araştırma bulunmamaktadır. Bu proje, GBA1 mutasyonunun sebum mikrobiyomu ve ilişkili metabolomik/lipidomik profiller üzerindeki etkisini ilk kez değerlendirmeyi hedefleyerek, PH’nin genetik alt tipleri ile sporadik formu arasında olası biyolojik farklılıkları ortaya koymayı; erken tanı, prognoz öngörüsü ve bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına katkı sağlayabilecek özgün bir değer sunmaktadır.
Yöntem:
Çalışmada, GBA1 mutasyonu taşıyan ve taşımayan Parkinson hastaları ile sağlıklı gönüllülerden alınan sebum örneklerinde amplikon temelli metagenomik dizileme ile mikrobiyom analizi gerçekleştirilecektir. Bu amaçla, sebum örneklerinden ekstrakte edilen DNA örneklerinden bakteriyel 16S geninin V1-V9 arasındaki tüm aşırı değişken bölgeleri ile fungal ITS1-ITS-2 bölgelerinin amplifikasyonu ve yeni nesil dizi analizi gerçekleştirilecektir. Elde edilen mikrobiyom verileri, hastaların genetik temeli, klinik bulguları ve eş zamanlı yürütülmesi planlanan bir diğer projemizde elde edilecek lipidom/metabolom bulguları ile değerlendirilerek biyobelirteç olma potansiyeli taşıyan mikrobiyal farklılıklar ve ilişkili metabolik ürünleri ortaya konacaktır.
Yönetim:
Proje, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji (AÜTF-N-AD) ve Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dallarının (AÜTF-TM-AD) işbirliğinde gerçekleştirilecektir. Hasta seçimi ve klinik örneklerin alınması AÜTF-N-AD’de gerçekleştirilecek, sebum örneklerinden DNA ekstraksiyonu ve kütüphane hazırlığı AÜTF-TM-AD’de tamamlandıktan sonra dizi analizi ve biyoinformatik analizler için hizmet alımı yapılacaktır. Elde edilen mikrobiyom verileri, GBA1 mutasyonu taşıyan ve taşımayan hastalarla kontrol grupları arasında karşılaştırılacaktır. Mikrobiyal toplulukların çeşitliliği veya sayısında tespit edilen değişiklikler kaydedilecek, bu veriler hastaların klinik ve genetik verileriyle birlikte değerlendirilecektir. Ayrıca; mikrobiyom verileri eşzamanlı yürütülmesi planlanan bir diğer BAP projemiz kapsamında Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Analitik Kimya Anabilim Dalı’nda gerçekleştirilecek sebum örneklerinin lipidom/metabolom analizi verileriyle birllikte analiziyle biyobelirteç olma potansiyeli taşıyan mikrobiyal ve ilişkili metabolik hedefler tanımlanmaya çalışılacaktır.
Yaygın Etki:
Proje verileri ile bu alanda sınırlı sebum mikrobiyom verisi genişletilmiş olacak, literatürde henüz hiç veri bulunmayan GBA1 mutasyonu taşıyan ve taşımayan hastaların sebum mikrobiyom verisi elde edilecek, olası biyobelirteçler tanımlanacak, klinikle ilişkileri değerlendirilecek ve lipidom/metabolom verileri ile değerlendirilerek olası metabolik yolaklar ve hedefler tanımlanacaktır. Bu proje sonunda, PH erken tanısı için, non-invaziv bir örnek olan sebumda biyobelirteç olarak kullanılabilecek mikrobiyal ve/veya metabolik hedeflerin bulunması ümit edilmektedir. Bu biyobelirteçler, ileride tanı kitleri geliştirilmesine olanak sağlayabilecektir. Ayrıca PH ile sağlıklı kontroller arasında tespit edilen mikrobiyal farklılıklar, bu hastalarda önemli bir kozmetik problem olan SD ve vücut kokusu değişimi gibi sorunları ortadan kaldırmaya/hafifletmeye yönelik mikrobiyom restorasyonunu hedef alan prebiyotik/probiyotik ürünlerin geliştirilmesine veri sunma potansiyeli taşımaktadır. Çalışma sonuçları bilimsel toplantılarda sunulacak, yayın haline getirilecek, araştırmacı yetişmesine, bilgi ve tecrübelerinin artmasına ve ulusal/uluslararası işbirlikleri kurulmasına olanak sağlayacaktır.