Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Bitirim C. (Yürütücü), Telkoparan akıllılar P., Gökçay canpolat A. , Turan B., Sezgin E.
Aktif inkretin hormon glukagon-benzeri peptid-1 amid (GLP-1) bir 30-amino asid peptid olup GLP-1 reseptörleri (GLP-1R) üzerinde fonksiyonel bir agonist olarak glukoregülatör ve insülinotropik etkileri ile önemli bir anti-diyabetik ajandır. Aynı zamanda anti-diyabetik etkiler yanında, bu ajanın kalpte koruyucu etkilere sahip olduğu klinik çalışmalarla ileri sürülmektedir. Çeşitli klinik çalışmalarda, özellikle diyabetli hasta çalışmaları yanında kültüre hücrelerde yapılan in vitro çalışmalarda bu reseptörün varlığı yanında, bu reseptör agonisti uygulamasının hipoksi/reoksijenlenme modelinde pozitif etkiler gösterdiği ve bu etki mekanizmasının mitokondri fonksiyonunun GLP-1R/cAMP/PKA sinyal yolağı üzerinden gerçekleştiği gösterilmiştir. Özellikle bu kapsamdaki çalışmalarda GLP-1 ve onun analoglarının kardiyomiyosit metabolizmasını modüle ederek kardiyo-koruyucu etkilere sahip olduğu ileri sürülmektedir. Tirzepatide (TZPD), GIP ve GLP-1 reseptörlerinin yeni nesil dual bir agonist olarak tip 2 diyabet (TD2) hastalarında etkiler gösterdiği, GIP-R ve GLP-1R ‘lerinin dengesiz ve oransız agonisti olarak davrandığı, ve GLP-1R üzerinde yanlı (taraflı) etki gösterdiği sergilenmiştir. Yapılan çalışmalarda TZPD uygulamasının bu 2 reseptörün ifade seviyelerini etkilemesi yanında, bu etkilerinin cAMP yolağı üzerinden gerçekleşebileceğini de işaret edilmektedir. Bu incelemelerde, TZPD’nin GLP-1 reseptörleri üzerinde “biased farmakolojik” etkisi gösterdiği ve böylece TZPD uygulamasının taraflı farmakolojik etkili olduğu yani belirli bir hedef proteini aktive ederken diğer hedefleri de etkileme potansiyeline sahip bir ilaç olduğunu ilerisürülmektedir.
TZPD’in hiperglisemik koşullarda hayvanlarda ve izole hücrelerde miyokardiyal hasarı düzelttiği, apoptozu inhibe ettiği, hücrelerin yaşam sürecini uzattığı ve AMPK/PI3K/Akt sinyal yolağını aktive ederek ve ROS üretimini azaltarak antioksidatif ve anti-inflamatuvar etkiler gösterdiği ileri sürülmektedir.Ek olarak, GLP-1R agonistlerinin yaşlanmanın başlıca risk faktörleri olan kronik enflamasyonu, oksidatif stresin neden olduğu hücresel yaşlanma ve DNA hasarını hafiflettiğine, apoptosise karşı koruyucu etkiler sağlayabildiğine ve adenilat siklaz (AC) aracılı cAMP üretimini, hücresel Ca2+-regülasyonunu etkilemesi yanında Gαs proteininin aktivasyonunu module etmesinin gösterilmiş olması bu yolağın kardiyomiyositlerde de mümkün olacağını kuvvetlice işaret etmektedir.
Bu alanda önceki in vitro ve in vivo çalışmalarımız yanında bazı literatür verileri, GLP-1R agonistlerin yaşlanma karşıtı ve/veya yaşlanma kaynaklı önemli koruyucu/tedavi edici etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca TZPD uygulamasının kalpteki hedef etkilerinin hangi mekanizmalar üzerinden gerçekleştiğinin tam olarak gösterilmemiş olması yanında, bu ajanın “biased farmakolojik” etkisi gösterdiği ve böylece TZPD uygulamasının taraflı farmakolojik etkili olduğu yani belirli bir hedef proteini aktive ederken diğer hedefleri etkileme potansiyeline de sahip bir ilaç olduğunun ileri sürülmüş olması göz önüne alınarak, TZPD’in olası diğer hedefleri (veya hedef dışı) de olmalıdır öngörüsü kapsamında yapılan ön deneylerle, TZPD’nin yaşlı kalp modelinde birden fazla hücresel yolak ve mekanizmanın incelenmesi projemizin hedefini oluşturmuştur.
Kısa bir ifade ile bu çalışmada temel öngörümüz ve hedeflerimiz, TZPD uygulaması ile yaşlı memelilerde yetersizleşen/bozulan kalp fonksiyonu üzerinde direkt koruyucu etkiler elde edilebileceği ve bu etkilerin hem metabolik süreçler üzerinden hem de metabolik olmayan süreçler üzerinden gerçekleşebileceği (hedef ve hedef dışı) hipotezi ile, bu temel hipotezin detaylı olarak yaşlı sıçan kalbi ve yaşlı kardiyomiyosit modelleri kullanılarak (in vitro ve in vivo koşullarda) incelenmesi olarak özetlenebilir.
Bu temel hedefimiz kapsamında in vitro (kardiyomiyositlerde) ve in vivo (yaşlı sıçanlarda) çalışmalarda,TZPD uygulamasının GLP-1R ve GIP-R aktivasyon yolağında rol alan ikinci haberci cAMP yolağı,glukoz metabolizması, iyonik mekanizmalar ile mitokondriyal kinetikler ve bu kinetiklerde etkili olan mitokondri-ER ve mitokondri-lizozom arasındaki çapraz etkileşimlerin düzenlenmesi üzerindeki hedef dışı (off-target) etkisi β-adrenerjik reseptörler (AR) olan . β2-AR ve β3-AR üzerinden incelenecektir. Ayrıca, TZPD etkisinin sadece kardiyomiyositler üzerinden değil kalpteki progenitör hücre çoğalmasını, farklılaşmasını da etkileyerek kalpte koruyucu katkılar sağlayabildiği hususlarının da ayrıntılı olarak incelenmesi hedeflerimiz arasındadır
TZPD'nin hücresel sinyal yolakları üzerindeki düzenleyici rollerinin incelenmesi, özellikle diyabetik ve yaşlı hastalarda kardiyak fonksiyon bozukluklarına yönelik yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine önemli katkılar sağlayacaktır. Proje, Ankara Üniversitesi'nde yürütülecek olup, farklı disiplinlerden gelen araştırmacılardan oluşan bir ekip tarafından yönetilecektir. Proje yönetim ekibi, deneylerin doğru ve güvenilir bir şekilde yürütülmesini sağlamak için sürekli iletişim halinde olacaktır.